Imunopatologia - Dermatite de Contato
Doenças de hipersensibilidade
As respostas imunológicas envolvendo anticorpos IgG ou células T específicas também podem causar reações adversas de hipersensibilidade. Embora esses instrumentos de defesa efetores da resposta imune normalmente participem na imunidade protetora à infecção, eles ocasionalmente reagem com antígenos não-infecciosos para produzir reações de hipersensibilidade agudas ou crônicas. Descreveremos nesse site a dermatite atópica e a dermatite de contato.
Introdução
A reação de hipersensibilidade do tipo IV também é denominada reação de hipersensibilidade tardia. Seu mecanismo é desencadeado por linfócitos T sensibilizados e é mediada pela imunidade celular. Geralmente a imunidade celular induz a uma resposta protetora, com destruição dos organismos estranhos. A hipersensibilidade do tipo tardio é um forma de resposta mediada por células, em que a célula efetora final é o fagócito-mononuclear (macrófago) ativado. Este tipo de imunidade celular é o mecanismo de defesa primário contra as bactérias intracelulares, como Listeria monocytogenes, micobactérias e Leishmania sp. Essa reação pode ser demonstrada pelo teste intradérmico feito por injeção de antígenos em indivíduo com infecção prévia ou em indivíduos sensibilizados por agentes químicos ou ambientais.
Como resultado dessa reação, ocorre uma inflamação no local com formação de granuloma e a resolução é mediada pelos macrófagos. Entretanto, se exagerada, por exemplo quando os antígenos não podem ser eliminados, também pode atacar as células do próprio hospedeiro, gerando reações imunopatológicas. Este exagero lesivo ao hospedeiro é gerado pela própria reação de hipersensibilidade tardia. Além da do tipo de contato existe outros três tipos de reações de hipersensibilidade tardia: a de Jones-Motes; a do tipo tuberculosa ; e a do tipo granulomatosa.
Mecanismos Imunológicos da Reação de Hipersensibilidade Tardia
Ao contrário das outras formas de hipersensibilidade, a reação de hipersensibilidade tardia não pode ser transferida de uma pessoa sensibilizada para outra não sensibilizada através de anticorpos séricos. Para que isto ocorra, é necessária a transferência de linfócitos T que são responsáveis pelo início da reação de hipersensibilidade tardia. Eles devem ser previamente estimulados por um antígeno específico para ocorrer a ativação. A partir daí, liberam citocinas e recrutam outros tipos celulares para o sítio da reação (Figura 1 e 2).
Figura 1 – Visão geral do processo de ativação da reação de hipersensibilidade tardia.
A reação de hipersensibilidade tardia consiste em um processo seqüencial, envolvendo inicialmente uma fase de reconhecimento do antígeno. Nesta fase, o linfócito T-auxiliar e, às vezes, o T-citotóxico reconhece o antígeno apresentado pela célula apresentadora de antígeno (APC - Antigen Presenting Cell), e responde secretando citocinas. Segue-se um processo inflamatório, onde as células endoteliais vasculares ativadas pelas citocinas recrutam leucócitos circulantes para o sítio da reação. Na resolução, macrófagos ativados por citocinas atuam com a finalidade de eliminar o antígeno, podendo causar lesão tecidual.
Etapa de Reconhecimento do Antígeno e Ativação Celular
Na primeira etapa da reação de hipersensibilidade tardia, uma célula apresentadora de antígeno especializada (por exemplo, célula de Langerhans na epiderme) fagocita um antígeno estranho, conduzindo-o da porta de entrada (por exemplo a pele) até um linfonodo regional. Neste local, haverá uma grande probabilidade deste antígeno entrar em contato com um linfócito T específico, ocorrendo sensibilização. A partir deste contato, o linfócito T ativado expande-se em número e diferencia-se em células efetoras e células T de memória. Com isso aumenta sua capacidade de atravessar a barreira endotelial e de sair para os tecidos.
Estas alterações servem para aumentar a probabilidade do reconhecimento deste antígeno na periferia. Após, os macrófagos residentes no tecido e as próprias células endoteliais vasculares, possuidoras de MHC classe II e moléculas co-estimulatórias, serão as células envolvidas na apresentação do antígeno, que ativarão células T de memória previamente sensibilizadas
(Figuras 2 e 3A).
Figura 2 – Etapa de apresentação antigênica na reação de hipersensibilidade tardia. Três tipos celulares diferentes que funcionam como APCs para os linfócitos T. (A) Apresentação do antígeno pelas células de Langerhans. (B) Apresentação do antígeno pelas células endoteliais venulares. (C) Apresentação do antígeno pelos macrófagos residentes nos tecidos.
Etapa Inflamatória
Quando o linfócito T de memória reconhece o antígeno específico na periferia, ele poderá alterar a microvasculatura endotelial local de maneira a iniciar o recrutamento de leucócitos circulantes para o sítio da reação. Sob influência do fator de necrose tumoral (TNF) e outras citocinas secretadas pelos linfócitos T ativados e macrófagos, ou sinais dependentes de contato (endotélio com linfócito T), as células endoteliais exercem quatro funções que contribuem para a inflamação: (1) promovem vasodilatação, através da secreção de prostaciclinas e óxido nítrico; (2) expressam ou aumentam a quantidade de moléculas de adesão para leucócitos; (3) secretam moléculas quimiotáticas para leucócitos, as quimocinas; e (4) aumentam a sua permeabilidade.
Após a entrada dos leucócitos no tecido, eles poderão morrer em alguns dias, como ocorre com alguns neutrófilos, poderão ativar-se, como ocorre com os linfócitos T e monócitos, ou poderão simplesmente sair pelos vasos linfáticos sem exercer nenhuma atividade. Contudo, os mecanismos que definem estes caminhos ainda não estão definidos.
Durante a reação de hipersensibilidade tardia, os linfócitos T são recrutados de forma diferente, em dois momentos. Nas primeiras horas, o macrófago e/ou o endotélio microvascular apresentam o antígeno ao linfócito T de memória, que recruta uma pequena quantidade de linfócitos T efetores. Após 6 a 12 horas do contato com o antígeno, moléculas de adesão e quimocinas fazem um recrutamento muito mais numeroso de linfócitos T efetores do que antes.
Uma vez nos tecidos, os linfócitos T de memória específica, após serem ativados pelas APCs, podem secretar várias citocinas que são importantes para a reação de hipersensibilidade tardia. Entre elas:
Linfotoxinas e fator de necrose tumoral (TNF)
Exercem efeitos nas células endoteliais vasculares, aumentando a sua capacidade de ligação e ativação dos leucócitos, conduzindo à inflamação.
Interferon Gama (IFN-g)
Tem papel inicial na amplificação da capacidade das APCs, como macrófagos, células endoteliais e possivelmente outros tipos celulares que apresentam antígenos para os linfócitos T-auxiliares, aumentando a expressão de moléculas de MHC II e moléculas co-estimulatórias, especialmente as da família B7, em macrófagos. O IFN-a também estimula os macrófagos a secretarem citocinas, incluindo a interleucina-2 (IL-2), que por sua vez estimula os linfócitos T a aumentar a produção de IFN-g. Finalmente, o IFN-g tem um papel crucial como ativador das funções efetoras dos macrófagos.
Interleucina-2 (IL-2)
Age como fator de crescimento autócrino e parácrino e é responsável pela expansão daqueles linfócitos T específicos para o antígeno. A IL-2 também aumenta a produção de citocinas para o linfócito T, servindo para amplificar a resposta (Figura 3B).
Figura 3 – Etapas da reação de hipersensibilidade tipo IV.
Etapa de Resolução
Uma vez que os monócitos deixam a circulação e entram no meio extravascular onde está ocorrendo uma reação de hipersensibilidade tardia, eles podem diferenciar-se em macrófagos ativados, os quais são as últimas células efetoras desta reação. A resolução ocorre com a eliminação do antígeno ou seu isolamento através das funções do macrófago ativado. Entre essas funções, destacam-se:
Reação de Hipersensibilidade Tardia de Contato
Hipersensibilidade de Contato
A reação de contato caracteriza-se por uma reação eczematosa no sítio de contato com o alergeno. Podem ser por haptenos, como, por exemplo, níquel, cromo, certos agentes químicos que compõem a borracha, venenos, etc.. A causa mais comum de DAC é a exposição a plantas, especificamente a membros da família Anacardiceae, incluindo os gêneros Toxicodendron, Anacardium, Gluta, Mangifera e Semacarpus. Hera venenosa, carvalho e sumagre venenosos são membros do gênero Toxicodendron. Como os haptenos são muito pequenos para serem antigênicos, após penetrarem na epiderme eles se ligam covalentemente a proteínas do corpo e desencadeiam uma reação imune. É difícil, contudo, predizer o potencial sensibilizante de um hapteno; alguns, como o dinitroclorobenzeno (DNCB), sensibilizam quase todos os indivíduos expostos.
As células de Langerhans são as principais células efetoras da reação de contato e constituem 3% de todas as células da epiderme. Compreendem uma população celular localizada na epiderme suprabasal, caracterizada por processos citoplasmáticos dendríticos e pela presença abundante de moléculas da classe II do MHC em sua superfície. Por isso, são apresentadoras de antígeno muito eficientes, mas que têm menor capacidade de fazer fagocitose do que um macrófago. A microscopia identifica uma organela, o grânulo Birbeck, que é específico das células de Langerhans.
Depois de absorvido, o hapteno se combina com a proteína carreadora e é, então, internalizado pelas células de Langerhans que saem da epiderme e migram, através dos vasos linfáticos, para áreas paracorticais dos linfonodos. Nesses locais, ocorre apresentação do hapteno e formação de uma população de linfócitos T-auxiliares com memória.
A alteração histológica mais precoce na reação de contato é observada após 3 a 4 horas, quando um infiltrado de células mononucleares é percebido em torno dos apêndices ou vasos sangüíneos. Em cerca de 8 horas, células mononucleares iniciam a infiltração da epiderme. Os infiltrados epidérmicos e dérmicos aumentam, atingindo um máximo de 48-72 horas, tempo através do qual a epiderme torna-se edemaciada. O processo de sensibilização leva de 10 a 14 dias no homem.
SCROFERNEKER,Maria Lúcia; Pohlmann, Paula Raffin;Imunologia Básica e Aplicada. 1ª ed. Porto Alegre: Sagra Luzzato, 1998.
As respostas imunológicas envolvendo anticorpos IgG ou células T específicas também podem causar reações adversas de hipersensibilidade. Embora esses instrumentos de defesa efetores da resposta imune normalmente participem na imunidade protetora à infecção, eles ocasionalmente reagem com antígenos não-infecciosos para produzir reações de hipersensibilidade agudas ou crônicas. Descreveremos nesse site a dermatite atópica e a dermatite de contato.
Introdução
A reação de hipersensibilidade do tipo IV também é denominada reação de hipersensibilidade tardia. Seu mecanismo é desencadeado por linfócitos T sensibilizados e é mediada pela imunidade celular. Geralmente a imunidade celular induz a uma resposta protetora, com destruição dos organismos estranhos. A hipersensibilidade do tipo tardio é um forma de resposta mediada por células, em que a célula efetora final é o fagócito-mononuclear (macrófago) ativado. Este tipo de imunidade celular é o mecanismo de defesa primário contra as bactérias intracelulares, como Listeria monocytogenes, micobactérias e Leishmania sp. Essa reação pode ser demonstrada pelo teste intradérmico feito por injeção de antígenos em indivíduo com infecção prévia ou em indivíduos sensibilizados por agentes químicos ou ambientais.
Como resultado dessa reação, ocorre uma inflamação no local com formação de granuloma e a resolução é mediada pelos macrófagos. Entretanto, se exagerada, por exemplo quando os antígenos não podem ser eliminados, também pode atacar as células do próprio hospedeiro, gerando reações imunopatológicas. Este exagero lesivo ao hospedeiro é gerado pela própria reação de hipersensibilidade tardia. Além da do tipo de contato existe outros três tipos de reações de hipersensibilidade tardia: a de Jones-Motes; a do tipo tuberculosa ; e a do tipo granulomatosa.
Mecanismos Imunológicos da Reação de Hipersensibilidade Tardia
Ao contrário das outras formas de hipersensibilidade, a reação de hipersensibilidade tardia não pode ser transferida de uma pessoa sensibilizada para outra não sensibilizada através de anticorpos séricos. Para que isto ocorra, é necessária a transferência de linfócitos T que são responsáveis pelo início da reação de hipersensibilidade tardia. Eles devem ser previamente estimulados por um antígeno específico para ocorrer a ativação. A partir daí, liberam citocinas e recrutam outros tipos celulares para o sítio da reação (Figura 1 e 2).
Figura 1 – Visão geral do processo de ativação da reação de hipersensibilidade tardia.
A reação de hipersensibilidade tardia consiste em um processo seqüencial, envolvendo inicialmente uma fase de reconhecimento do antígeno. Nesta fase, o linfócito T-auxiliar e, às vezes, o T-citotóxico reconhece o antígeno apresentado pela célula apresentadora de antígeno (APC - Antigen Presenting Cell), e responde secretando citocinas. Segue-se um processo inflamatório, onde as células endoteliais vasculares ativadas pelas citocinas recrutam leucócitos circulantes para o sítio da reação. Na resolução, macrófagos ativados por citocinas atuam com a finalidade de eliminar o antígeno, podendo causar lesão tecidual.
Etapa de Reconhecimento do Antígeno e Ativação Celular
Na primeira etapa da reação de hipersensibilidade tardia, uma célula apresentadora de antígeno especializada (por exemplo, célula de Langerhans na epiderme) fagocita um antígeno estranho, conduzindo-o da porta de entrada (por exemplo a pele) até um linfonodo regional. Neste local, haverá uma grande probabilidade deste antígeno entrar em contato com um linfócito T específico, ocorrendo sensibilização. A partir deste contato, o linfócito T ativado expande-se em número e diferencia-se em células efetoras e células T de memória. Com isso aumenta sua capacidade de atravessar a barreira endotelial e de sair para os tecidos.
Estas alterações servem para aumentar a probabilidade do reconhecimento deste antígeno na periferia. Após, os macrófagos residentes no tecido e as próprias células endoteliais vasculares, possuidoras de MHC classe II e moléculas co-estimulatórias, serão as células envolvidas na apresentação do antígeno, que ativarão células T de memória previamente sensibilizadas
(Figuras 2 e 3A).
Figura 2 – Etapa de apresentação antigênica na reação de hipersensibilidade tardia. Três tipos celulares diferentes que funcionam como APCs para os linfócitos T. (A) Apresentação do antígeno pelas células de Langerhans. (B) Apresentação do antígeno pelas células endoteliais venulares. (C) Apresentação do antígeno pelos macrófagos residentes nos tecidos.
Etapa Inflamatória
Quando o linfócito T de memória reconhece o antígeno específico na periferia, ele poderá alterar a microvasculatura endotelial local de maneira a iniciar o recrutamento de leucócitos circulantes para o sítio da reação. Sob influência do fator de necrose tumoral (TNF) e outras citocinas secretadas pelos linfócitos T ativados e macrófagos, ou sinais dependentes de contato (endotélio com linfócito T), as células endoteliais exercem quatro funções que contribuem para a inflamação: (1) promovem vasodilatação, através da secreção de prostaciclinas e óxido nítrico; (2) expressam ou aumentam a quantidade de moléculas de adesão para leucócitos; (3) secretam moléculas quimiotáticas para leucócitos, as quimocinas; e (4) aumentam a sua permeabilidade.
Após a entrada dos leucócitos no tecido, eles poderão morrer em alguns dias, como ocorre com alguns neutrófilos, poderão ativar-se, como ocorre com os linfócitos T e monócitos, ou poderão simplesmente sair pelos vasos linfáticos sem exercer nenhuma atividade. Contudo, os mecanismos que definem estes caminhos ainda não estão definidos.
Durante a reação de hipersensibilidade tardia, os linfócitos T são recrutados de forma diferente, em dois momentos. Nas primeiras horas, o macrófago e/ou o endotélio microvascular apresentam o antígeno ao linfócito T de memória, que recruta uma pequena quantidade de linfócitos T efetores. Após 6 a 12 horas do contato com o antígeno, moléculas de adesão e quimocinas fazem um recrutamento muito mais numeroso de linfócitos T efetores do que antes.
Uma vez nos tecidos, os linfócitos T de memória específica, após serem ativados pelas APCs, podem secretar várias citocinas que são importantes para a reação de hipersensibilidade tardia. Entre elas:
Linfotoxinas e fator de necrose tumoral (TNF)
Exercem efeitos nas células endoteliais vasculares, aumentando a sua capacidade de ligação e ativação dos leucócitos, conduzindo à inflamação.
Interferon Gama (IFN-g)
Tem papel inicial na amplificação da capacidade das APCs, como macrófagos, células endoteliais e possivelmente outros tipos celulares que apresentam antígenos para os linfócitos T-auxiliares, aumentando a expressão de moléculas de MHC II e moléculas co-estimulatórias, especialmente as da família B7, em macrófagos. O IFN-a também estimula os macrófagos a secretarem citocinas, incluindo a interleucina-2 (IL-2), que por sua vez estimula os linfócitos T a aumentar a produção de IFN-g. Finalmente, o IFN-g tem um papel crucial como ativador das funções efetoras dos macrófagos.
Interleucina-2 (IL-2)
Age como fator de crescimento autócrino e parácrino e é responsável pela expansão daqueles linfócitos T específicos para o antígeno. A IL-2 também aumenta a produção de citocinas para o linfócito T, servindo para amplificar a resposta (Figura 3B).
Figura 3 – Etapas da reação de hipersensibilidade tipo IV.
Etapa de Resolução
Uma vez que os monócitos deixam a circulação e entram no meio extravascular onde está ocorrendo uma reação de hipersensibilidade tardia, eles podem diferenciar-se em macrófagos ativados, os quais são as últimas células efetoras desta reação. A resolução ocorre com a eliminação do antígeno ou seu isolamento através das funções do macrófago ativado. Entre essas funções, destacam-se:
* eliminação dos microorganismos - os macrófagos podem levar à eliminação de microorganismos por várias formas: (1) fagocitose e produção de radicais livres;
(2) liberação de IFN-g, aumentando a fagocitose e endocitose; (3) aumento da expressão de receptores para partículas opsonizadoras, como IgG e proteínas do complemento;
* secreção de mediadores da inflamação - são mediadores de vida curta que induzem a inflamação aguda, como leucotrienos, prostaglandinas e fator ativador de plaquetas (PAF). A reação inflamatória que é produzida visa a eliminação do microorganismo e do tecido lesado. O macrófago ativado colabora na eliminação do antígeno;
* APC mais eficiente - o macrófago torna-se uma excelente célula apresentadora de antígeno devido a um aumento na expressão de moléculas do MHC classe II na sua superfície. Além disso, melhora a sua função co-estimulatória, aumentando as moléculas B7 e moléculas de adesão. A principal citocina envolvida nestas alterações é o IFN-g;
* modificações teciduais locais - O tecido situado no local onde está ocorrendo a reação de hipersensibilidade tardia sofre modificações, que iniciam com a destruição de sua arquitetura e morte celular, e finalizam com substituição por tecido conjuntivo. Estas alterações são causadas pela secreção de citocinas e fatores de crescimento liberados pelos macrófagos. O IFN-g junto com um co-estímulo adequado (por exemplo, lipopolissacarídeo da parede bacteriana) orientam a síntese destas citocinas pelos macrófagos. Duas fases de alteração tecidual podem ser definidas, uma aguda e outra crônica. Na fase aguda, ocorre uma exacerbação da reação inflamatória iniciada pelos linfócitos T, às custas de IL-1 e TNF, principalmente. Na fase crônica, há angiogênese, estímulo de fibroblastos e produção de colágeno, pelo PAF e fator de crescimento tumoral beta (TGF-b), resultando em fibrose (cicatrização). Essa fase crônica ocorre principalmente quando há dificuldade na eliminação do antígeno. Os macrófagos também sofrem alterações morfológicas (células gigantes multinucleadas) e podem agrupar-se, formando granulomas ao redor do antígeno, o que pode ser evidenciado no exame clínico através de nódulos palpáveis;
* ação contra células tumorais - os efeitos antitumorais do macrófago ativado
podem ser atribuídos à atividade do TNF produzido por estas células. O TNF causa
a morte da célula tumoral (Figura 3C).
Reação de Hipersensibilidade Tardia de Contato
Hipersensibilidade de Contato
A reação de contato caracteriza-se por uma reação eczematosa no sítio de contato com o alergeno. Podem ser por haptenos, como, por exemplo, níquel, cromo, certos agentes químicos que compõem a borracha, venenos, etc.. A causa mais comum de DAC é a exposição a plantas, especificamente a membros da família Anacardiceae, incluindo os gêneros Toxicodendron, Anacardium, Gluta, Mangifera e Semacarpus. Hera venenosa, carvalho e sumagre venenosos são membros do gênero Toxicodendron. Como os haptenos são muito pequenos para serem antigênicos, após penetrarem na epiderme eles se ligam covalentemente a proteínas do corpo e desencadeiam uma reação imune. É difícil, contudo, predizer o potencial sensibilizante de um hapteno; alguns, como o dinitroclorobenzeno (DNCB), sensibilizam quase todos os indivíduos expostos.
As células de Langerhans são as principais células efetoras da reação de contato e constituem 3% de todas as células da epiderme. Compreendem uma população celular localizada na epiderme suprabasal, caracterizada por processos citoplasmáticos dendríticos e pela presença abundante de moléculas da classe II do MHC em sua superfície. Por isso, são apresentadoras de antígeno muito eficientes, mas que têm menor capacidade de fazer fagocitose do que um macrófago. A microscopia identifica uma organela, o grânulo Birbeck, que é específico das células de Langerhans.
Depois de absorvido, o hapteno se combina com a proteína carreadora e é, então, internalizado pelas células de Langerhans que saem da epiderme e migram, através dos vasos linfáticos, para áreas paracorticais dos linfonodos. Nesses locais, ocorre apresentação do hapteno e formação de uma população de linfócitos T-auxiliares com memória.
A alteração histológica mais precoce na reação de contato é observada após 3 a 4 horas, quando um infiltrado de células mononucleares é percebido em torno dos apêndices ou vasos sangüíneos. Em cerca de 8 horas, células mononucleares iniciam a infiltração da epiderme. Os infiltrados epidérmicos e dérmicos aumentam, atingindo um máximo de 48-72 horas, tempo através do qual a epiderme torna-se edemaciada. O processo de sensibilização leva de 10 a 14 dias no homem.
As reações de hipersensibilidade tipo IV são mediadas por célulasJANEWAY, Charles A.; TRAVERS, Paul; WALPORT, Mark; SHLOMCHIK, Mark. Imunobiologia: O sistema imune na saúde e na doença. 5 ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2002.
efetoras antígeno-específicas
Síndrome: Hipersensibilidade do tipo tardio
Antígeno: Proteínas: Veneno de inseto Proteínas micobacterianas (tuberculina, lepromina)
Conseqüência: Edema local da pele: Eritema Induração Infiltrado celular. Dermatite
Síndrome: Hipersensibilidade de contato
Antígeno: Haptenos: Pentadecacatecol (hera venenosa) DNFB Pequenos íons metálicos: Níquel , Cromato.
Conseqüência: Reação epidérmica local: Eritema. Infiltrado celular Vesículas Abscessos intra-epidérmicos
Síndrome: Enteropatia sensível ao glúten(doença celíaca)
Antígeno: Gliadina
Conseqüência: Atrofia vilosa do intestino delgado Má absorção
SCROFERNEKER,Maria Lúcia; Pohlmann, Paula Raffin;Imunologia Básica e Aplicada. 1ª ed. Porto Alegre: Sagra Luzzato, 1998.
